microRNAs: Tuiscint Nua ar Mheicníocht Gníomhaíochta maidir le hIonfhabhtuithe Víreasacha agus a Thábhacht

Thángthas ar microRNAs nó i miRNAs gearra (gan a mheascadh le mRNA nó RNA teachtaire) i 1993 agus tá staidéar forleathan déanta orthu le fiche bliain anuas nó mar sin maidir lena ról i rialú léiriú géine. cuirtear miRNAs in iúl go difreálach i gcealla agus i bhfíocháin éagsúla an choirp. Nocht taighde a rinne eolaithe le déanaí in Ollscoil na Banríona, Béal Feirste ról meicníoch miRNAs i rialáil an chórais imdhíonachta nuair a thugann víris dúshlán do chealla an choirp. Mar thoradh ar na torthaí seo beidh tuiscint níos fearr ar an ngalar agus ar a shaothrú mar spriocanna d’fhorbairt theiripeach nua.  

Tá tóir ag méadú ar mhicri-RNAí nó miRNAí le dhá scór bliain anuas mar gheall ar a ról i bpróisis iar-thríscríobhacha amhail difreáil, homeostasis meitibileach, iomadú agus aipeaptóis ^(1-5) . Is seichimh bheaga RNA aon-shnáithe iad miRNAí nach ndéanann aon phróitéiní a ionchódú. Díorthaítear iad ó réamhtheachtaithe níos mó, ar RNAí dé-shnáithe iad . Tosaíonn bithghinéis miRNA i núicléas na cille agus baineann sé le giniúint trascríbhinní miRNA príomhúla ag polaiméaráis II RNA agus ansin bearradh an trascríbhinn phríomhúil chun an biorán gruaige réamh-miRNA a scaoileadh ag coimpléasc einsíme. Ansin, easpórtáiltear an miRNA príomhúil chuig an gcíteaplasma áit a ngníomhaíonn DICER (coimpléasc próitéine a scoilteann an réamh-miRNA tuilleadh) air, rud a tháirgeann an miRNA aon-shnáithe aibí. Comhtháthaíonn an miRNA aibí é féin mar chuid den choimpléasc tosta spreagtha ag RNA (RISC) agus spreagann sé tostú géine iar-thríscríobhacha trí RISC a cheangal leis na réigiúin chomhlántacha, a fhaightear laistigh de na réigiúin neamhaistrithe 3' (UTRanna), sna mRNAí sprice.

Thosaigh an scéal i 1993 nuair a d’aimsigh Lee agus a chomhghleacaithe miRNAs i C. elegans ⁽⁶⁾ . Breathnaíodh go raibh an próitéin LIN-14 síosrialaithe ag géin tras-scríofa eile ar a dtugtar lin-4 agus go raibh an síosrialáil seo riachtanach d’fhorbairt larbhaí i C. elegans agus é ag dul ar aghaidh ó chéim L1 go L2. Mar thoradh ar an lin-4 tras-scríofa, laghdaíodh léiriú LIN-14 trí cheangal comhlántach leis an réigiún 3'UTR de mRNA lin-4 , agus níor tharla mórán athruithe ar leibhéil mRNA lin-4. Meastar ar dtús gur feiniméan eisiach agus sainiúil do C. elegans an feiniméan seo, go dtí thart ar 2000, nuair a aimsíodh iad i speicis ainmhithe eile ⁽⁷⁾ . Ó shin i leith, tá tuile alt taighde ann a chuireann síos ar fhionnachtain agus ar láithreacht miRNAs i bplandaí agus in ainmhithe araon. Tá breis is 25000 miRNA aimsithe go dtí seo agus do go leor, tá an ról cruinn a imríonn siad i mbitheolaíocht an orgánaigh fós doiléir.

Cuireann miRNAanna a n-éifeachtaí i bhfeidhm trí na mRNAanna a chosc go hiar-thrascála trí cheangal le suíomhanna comhlántacha sna 3' UTRanna den mRNA a rialaíonn siad. Comharthaíonn comhlántacht láidir an mRNA le haghaidh díghrádaithe ach ní chuireann comhlántacht lag aon athruithe ar leibhéil mRNA faoi deara ach cuireann sí cosc ​​ar aistriúchán. Cé gurb é príomhról miRNA ná cosc ​​trascríobhach, feidhmíonn siad mar ghníomhachtaitheoirí i gcásanna neamhchoitianta freisin ⁽⁸⁾ . Tá ról fíor-riachtanach ag miRNAanna i bhforbairt an orgánaigh trí na géinte agus na táirgí géine a rialáil ón staid suthach go forbairt orgán agus córas orgán ^(9-11) . Chomh maith lena ról i gcothabháil homeostasis ceallach, tá baint ag miRNAanna le galair éagsúla amhail ailse ( miRNAanna ag gníomhú mar ghníomhachtaitheoirí agus mar choscóirí géinte), neamhoird néar-dhíghiniúna agus galair cardashoithíoch. Is féidir le tuiscint agus soiléiriú a ról i ngalair éagsúla fionnachtain bithmharcóirí nua a bheith mar thoradh air, mar aon le cur chuige teiripeacha nua comhthráthacha chun galair a chosc. Tá ról ríthábhachtach ag miRNAanna freisin i bhforbairt agus i bpataiginéis ionfhabhtuithe de bharr miocrorgánach amhail baictéir agus víris trí rialáil a dhéanamh ar ghéinte an chórais imdhíonachta chun freagairt éifeachtach a chur i bhfeidhm ar an ngalar. I gcás ionfhabhtuithe víreasacha, scaoiltear inteirféaróin Cineál I (IFN alfa agus IFN béite) mar chítocíní frithvíreasacha a mhodhnaíonn an córas imdhíonachta chun freagairt chomhraic a chur i bhfeidhm ⁽¹² ). Tá táirgeadh inteirféarón rialaithe go docht ag leibhéal an trascríobh agus an aistriúcháin araon agus tá ról lárnach acu maidir le freagairt frithvíreasach an óstach a chinneadh. Mar sin féin, tá víris tar éis teacht chun cinn go leordhóthanach chun na cealla óstacha a mhealladh chun an freagairt imdhíonachta seo a chosc, rud a thugann buntáiste don víreas dá atáirgeadh agus dá bhrí sin comharthaí an ghalair a dhéanamh níos measa ^{(12, 13)} . Cinneann an rialú docht ar an idirghníomhaíocht idir táirgeadh IFN ag an óstach le linn ionfhabhtaithe víreasaigh agus a chosc ag an víreas ionfhabhtaitheach méid agus fad an ghalair de bharr an víris sin. Cé go bhfuil rialú trascríobhach ar tháirgeadh IFN agus géinte gaolmhara spreagtha ag IFN (ISGanna) seanbhunaithe ⁽¹⁴⁾ , tá meicníocht an rialaithe aistriúcháin fós doiléir ⁽¹⁵⁾.

Tugann an staidéar le déanaí ag taighdeoirí in Ollscoil McGill, Ceanada agus Ollscoil na Banríona, Béal Feirste tuiscint mheicníoch ar rialú aistriúcháin táirgeadh IFN a aibhsíonn ról an phróitéine 4EHP i gcosc a chur ar tháirgeadh IFN-béite agus rannpháirtíocht miRNA, miR-34a. Laghdaíonn 4EHP táirgeadh IFN trí mhodhnú a dhéanamh ar thostú aistriúcháin mRNA Ifnb1 spreagtha ag miR-34a. Méadaíonn ionfhabhtú le víris RNA agus ionduchtú IFN béite leibhéil miRNA miR-34a, rud a spreagann lúb rialála aiseolais dhiúltaigh a chuireann cosc ​​ar léiriú IFN béite trí 4EHP ( ¹⁶⁾ . Tá an-tábhacht leis an staidéar seo i ndiaidh COVID-19 de bharr na paindéime reatha (ionfhabhtú de bharr víreas RNA) mar go gcuideoidh sé le tuiscint bhreise a fháil ar an ngalar agus go dtreoróidh sé bealaí nua chun déileáil leis an ionfhabhtú trí leibhéil miR-34a miRNA a mhodhnú ag baint úsáide as gníomhachtóirí/coscairí dearthóra agus iad a thástáil i dtrialacha cliniciúla maidir lena éifeachtaí ar fhreagairt IFN. Tá tuairiscí ann faoi thrialacha cliniciúla a úsáideann teiripe béite IFN ⁽¹⁷⁾ agus cabhróidh an staidéar seo leis na meicníochtaí móilíneacha a nochtadh trí aird a tharraingt ar ról miRNA i rialáil dhúchasach innealra aistriúcháin an óstaigh chun timpeallacht homeostasis a chothabháil.

Ní hamháin go gcuirfidh imscrúduithe agus taighde amach anseo ar miRNAs den sórt sin agus miRNAs aitheanta agus atá ag teacht chun cinn, mar aon le comhtháthú na dtorthaí seo le sonraí geanómacha, trascríbhinní agus/nó próitéómacha, feabhas ar ár dtuiscint mheicníoch ar na hidirghníomhaíochtaí ceallacha agus ar an ngalar, ach mar thoradh orthu bheadh ​​teiripí nua bunaithe ar miRNA trí miRNA a shaothrú mar achtaimírí (ag baint úsáide as miRNAs mar ghníomhachtaitheoirí chun miRNAs atá sóchánaithe nó scriosta a athsholáthar) agus antagaimírí (ag baint úsáide as miRNAs mar antagonists i gcás ina bhfuil suasrialáil neamhghnácha ar an mRNA sin) le haghaidh galair dhaonna agus ainmhithe atá coitianta agus atá ag teacht chun cinn.

*** 

tagairtí  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: móilíní beaga, éifeachtaí móra, Tuairim Reatha in Trasphlandú Orgán: Feabhra 2021 – Imleabhar 26 – Eagrán 1 – lch 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Feidhmeanna microRNAs ainmhithe. Dúlra. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MicroRNAs: géanóm, bithgenesis, meicníocht, agus feidhm. cill. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD agus Lund AH MicroRNA agus Ailse. Oinceolaíocht Mhóilíneach. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: stair, bithgenesis, agus a ról athraitheach i bhforbairt ainmhithe agus galair. Tréidlia Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. Ionchódaíonn an ghéin heitreacronach C. elegans lin-4 RNAanna beaga le comhlántacht antisense le lin-14, Cill, Imleabhar 75, Eagrán 5,1993, Leathanaigh 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Caomhnú seicheamh agus léiriú ama na lig-7 RNA rialála heitreacronach. Cineál 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y agus Steitz JA. Aistriú ó Faoi chois go Gníomhachtaithe: Is féidir le MicroRNAs Aistriúchán a Uas-Rialáil. Eolaíocht  21 Nollaig 2007: Iml. 318, Eagrán 5858, lgh.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Tá Dicer riachtanach d'fhorbairt na lucha. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Feidhmeanna éagsúla micrea-RNAanna i bhforbairt ainmhithe agus galair. Cille Dev. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Tá an einsím a tháirgeann microRNA Dicer1 riachtanach d’fhorbairt riabhóg. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G agus Weber F. An ciorcad freagartha interferon: Ionduchtú agus faoi chois ag víris phataigineacha. Víreolaíocht. Imleabhar 344, Eagrán 1, 2006, Leathanaigh 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. interferons Cineál I i ngalar tógálach. Nat Rev Immunol. 2015 Feabhra; 15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., agus Thanos, D. (2008). Spreagann ionfhabhtú víreas cumainn idirchromosomal cleithiúnacha NF-kappa-B a dhéanann idirghabháil ar léiriú géine IFN-b monoallelic. Cill 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Rialú iar-thscríbhinne ar interferons agus a gconairí comharthaíochta. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. rialú aistritheach trí mheán microRNA ar dhíolúine frithvíreasach ag an bpróitéin 4EHP caipín-ceangailteach. Cill Mhóilíneach 81, 1–14 2021. Arna fhoilsiú: 12 Feabhra, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β chun Cóireáil COVID-19: Riarachán Fochraicneach níos Éifeachtaí. Eorpach eolaíoch. Arna chur suas ar 12 Feabhra 2021. Ar fáil ar líne ar http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Ar rochtain ar 14 Feabhra 2021.  

***